En el sureste de Asia, Kennedy continuó lo que Eisenhower había comenzado, usando fuerza militar limitada para combatir las fuerzas comunistas comandadas principalmente por Ho Chi Minh.

Proclamando una guerra contra la expansión del comunismo, Kennedy estableció programas para ayudar al inestable gobierno francés de Vietnam del Sur proveyendo ayuda política, económica y militar, lo que incluía el envío de 16.000 consejeros militares y Fuerzas Especiales de EE.UU. a la región.

Estados Unidos se fue involucrando cada vez más en el área hasta que fuerzas armadas estadounidenses fueron enviadas directamente para combatir en la Guerra de Vietnam durante la siguiente administración, la de Johnson. La administración Kennedy aumentó el apoyo militar, pero las fuerzas militares de Vietnam del Sur no fueron capaces de superar a las fuerzas del Viet Minh y Viet Cong. Kennedy se enfrentó a la crisis de Vietnam en julio de 1963.

El plan de la administración del Presidente era apoyar a los generales vietnamitas que querían realizar un golpe de estado contra el Presidente de Vietnam del Sur, Ngo Dinh Diem. El 2 de noviembre el Presidente Diem fue derrocado, arrestado y ejecutado Kennedy no había aprobado el asesinato de Diem por lo que estaba muy desilusionado.

Se mantiene como un punto controvertido entre los historiadores el interrogante respecto a si, en el caso de que Kennedy hubiera terminado su período presidencial y hubiera sido reelegido en 1964, la guerra de Vietnam hubiera crecido en la forma que lo hizo. Avivando estas especulaciones están las declaraciones del Secretario de Defensa de Kennedy y Johnson, Robert McNamara, quien afirmó que Kennedy estaba considerando seriamente retirar a las fuerzas estadounidenses de Vietnam después de su reelección de 1964. Después del asesinato de Kennedy, el nuevo Presidente, Lyndon B. Johnson, anuló inmediatamente la orden de Kennedy de retirar un total de 1.000 militares para finales de 1963.